葫芦烷型降三萜类化合物的研究进展

　　摘要：葫芦烷型降三萜类化合物是一类结构新颖的化合物，是在葫芦烷型三萜的30个碳骨架的基础上减少1个或几个碳所得。按其缺少碳原子的位置可分为2-降(a)、3-降(b)、19-降(c)、27-降(d)、29-降(e)、19,29-降(f)、25,26,27-降(g)、24,25,26,27-降(h)、23,24,25,26,27-降(i)、22,23,24,25,26,27-降(j)、22,23,24,25,26,27,29-降(k)、20,21,22,23,24,25,26,27-降(l)共12种类型。此类化合物结构新颖多样，具有抗肿瘤、抗炎、降血糖和抗氧化等多种药理活性。对葫芦烷型降三萜类化合物的植物分布、化学结构特征以及药理活性进行系统的总结，以期为该类化合物进一步的开发与合理利用提供参考。

　　关键词：葫芦烷型降三萜;抗肿瘤;抗炎;降血糖;抗氧化

　　葫芦烷型三萜类化合物是四环三萜中较为重要的一类骨架类型。这些化合物大多是葫芦素的衍生物，在C-3位多有羟基或其他含氧基团，在植物中多以游离或与糖结合成苷的形式存在[1]。葫芦烷型降三萜则是在葫芦烷型三萜化合物30个碳骨架的基础上发生环化、重排或降解后失去1个或几个碳原子后得到的[2]。

　　据统计，至今已有100多种葫芦烷型降三萜化合物被报道，它们结构新颖多样，其中一些具有显著的生物活性。目前关于葫芦烷型降三萜类化合物的报道还局限于化学成分的提取、分离、结构鉴定和药理活性的筛选。因此，本文旨在对葫芦烷型降三萜类化合物的植物分布、结构特征及药理活性进行系统的总结与分析，为该类化合物进一步的开发与合理利用提供参考。

　　1植物分布

　　葫芦烷型降三萜类化合物主要分布于葫芦科的各属植物中，1970年Doskotch等[3]在秋海棠科植物球根秋海棠BegoniatuberhybridaVossvar.albaL.中分离得到1种六降葫芦素类化合物hexanorcucurbitacinD，这是自然界中首次发现的葫芦烷型降三萜类化合物。随着对此类化合物研究的不断深入，葫芦烷型降三萜类化合物在葫芦科以及其他科植物中也陆续被发现。

　　如丝瓜属植物具盖丝瓜Luffaoperculata(L.)Cogn.[4]、泻根属植物白泻根BryoniacreticaL.[5]、波棱瓜属植物波棱瓜Herpetospermumpedunculosum(Ser.)C.B.Clarke[6]、西瓜属植物药西瓜Citrulluscolocynthis(L.)Schrad[7]、苦瓜属植物苦瓜MomordicacharantiaLinn.var.abbreviataSer.[8]等植物中均分离得到过该类化合物。

　　近年来，少许该类化合物在瑞香科植物皇冠果Phaleriamacrocarpa(Scheffff.)Boerl.[9]、大戟科植物小花玛莱亚Mareyamicrantha(Benth.)Müll.Arg.[10]、樟科植物瑶山润楠MachilusyaoshansisS.LeeetF.N.Wei[11]和鳄梨PerseaamericanaMill.[12]、菊科植物宽叶兔儿风Ainsliaealatifolia(D.Don)Sch.-Bip.[13]、杜英科植物ElaeocarpusdolichostylusSchltr.[14]、玄参科植物胡黄连PicrorhizakurrooaRoyleexBenth.[15]、刺篱木科植物脚骨脆CaseariabalansaeGagnep.[16]等植物中亦有发现。这表明葫芦烷型降三萜类化合物在植物中的分布并不具有植物亚类特异性。

　　此外，由于葫芦烷型降三萜类化合物是在葫芦烷型三萜化合物的30个碳骨架的基础上失去1个或几个碳原子所得，故按其缺少碳原子的数目可分为一降、二降、三降、四降、五降、六降、七降、八降;按其缺少碳原子的位置可分为2-降(a)、3-降(b)、19-降(c)、27-降(d)、29-降(e)、19,29-二降(f)、25,26,27-三降(g)、24,25,26,27-四降(h)、23,24,25,26,27-五降(i)、22,23,24,25,26,27-六降(j)、22,23,24,25,26,27,29-七降(k)、20,21,22,23,24,25,26,27-八降(l)共12种类型。

　　2结构特征

　　葫芦烷型降三萜类化合物按其缺少碳原子的位置主要可分为a～l共12种类型。

　　2.1一降葫芦烷型

　　在已知的葫芦烷型降三萜类化合物中，从葫芦烷型三萜骨架中失去1个碳原子的情况最为普遍，主要可分为a～e5种类型，各类型化合物的名称及结构。

　　2.1.1a型

　　此类化合物主要是由葫芦烷型三萜骨架A环的C-2位被氧原子取代，形成罕见的内酯型结构。2001年Kawahara等[4]从具盖丝瓜中分离得到的2种新葫芦烷型化合物1、2均属于此类型，这也是自然界中最早发现的内酯型葫芦烷结构。

　　2.1.2b型

　　目前该类化合物仅在葫芦科植物药西瓜[7]中被发现，主要有2种类型，一种是葫芦烷型三萜骨架A环上的C-3位被氧原子取代形成罕见的内酯型结构，另一种是A环上的C-3丢失，形成5/6/6/5-稠环体系。这2种结构新颖的葫芦烷型降三萜均具有良好的生物学活性。

　　2.1.3c型

　　该类化合物数量很少，仅在葫芦科植物苦瓜[8,18]中被分离鉴定出来，目前发现的仅有2种，一种是在葫芦烷型三萜骨架B环的19位甲基被羟基取代，另一种是19位甲基丢失，B环发生芳香化。

　　2.1.4d型

　　该类化合物的主要结构特征是在葫芦烷型三萜骨架D环侧链上的C-17发生氧化，碳原子丢失，C-23、C-25位形成α,β-不饱和酮结构。目前仅在葫芦科植物苦瓜[20-21]和十一叶雪胆[19]中被发现。

　　2.1.5e型

　　在所有的一降葫芦烷型三萜化合物中，e型化合物最多。并且，还可根据其A环是否芳香化分为芳香化(13～41、48～52)和非芳香化(42～47、53～58)的e型葫芦烷型降三萜。1987年Achenbach等[22]从中美洲葫芦科植物F.cordifolia的种子中分离得到的一种未知结构的葫芦烷型降三萜fevicordinA及其苷fevicordinA糖苷，它们与葫芦烷型三萜的主要区别是C-4位失去1个甲基，同时A环被芳香化。这是该类化合物首次从植物中被分离得到。

　　2.2二降葫芦烷型

　　二降葫芦烷型即f型，该类化合物结构特点是在葫芦烷型三萜骨架基础上，A环的C-4位甲基缺失，在C-4、5位形成双键;B环C-9位甲基缺失。

　　2.3三降葫芦烷型

　　三降葫芦烷型即g型，该类化合物在自然界的分布较广，在樟科[11]、菊科[13]和葫芦科[36]植物中均有发现，其结构特点是在葫芦烷型三萜骨架的基础上，D环C-17位侧链失去3个碳原子。其中化合物63是第1个被发现的具有三降葫芦烷型骨架的化合物。

　　2.4四降葫芦烷型

　　四降葫芦烷型即h型，该类化合物十分罕见，直到2020年才由Yuan等[13]从宽叶兔儿风中分离得到化合物73，并对其光谱数据进行分析，其结构特点是在葫芦烷型三萜骨架的基础上，D环C17位侧链失去4个碳原子。这也是首次从兔儿风属植物中分离得到葫芦烷型三萜类化合物。

　　2.5五降葫芦烷型

　　五降葫芦烷型即i型，该类化合物目前仅在葫芦科植物苦瓜中被发现，其结构特征是在葫芦烷型三萜骨架的基础上，D环C-17位侧链失去5个碳原子，化合物74～81的化学结构。

　　2.6六降葫芦烷型

　　化合物84是从秋海棠科植物[3]中分离得到的一种葫芦烷型降三萜类化合物，这也是首次关于葫芦烷型降三萜的报道，其结构特征是在葫芦烷型三萜骨架的基础上，D环C-17位侧链失去6个碳原子形成乙酰基，化合物82～94的化学结构。

　　2.7七降葫芦烷型

　　七降葫芦烷型即k型，该类化合物数量较少，目前仅在葫芦科植物中被发现，其结构特征与j型类似，但其除了在葫芦烷型三萜骨架的基础上，D环C-17位侧链失去6个碳原子形成乙酰基外，在C-4位还失去1个甲基，A环被芳香化，化合物95、96的化学结构。

　　2.8八降葫芦烷型

　　2002年Kanchanapoom等[45]从葫芦科植物三尖栝楼中分离得到1种化合物(104)，这是首次从自然界中分离得到的一类八降葫芦烷型化合物，目前该类化合物仅在葫芦科植物中被发现，其结构特征是在葫芦烷型三萜骨架的基础上，D环C-17位侧链全部缺失，失去8个碳原子，在C-16或C-17位连有1个羰基。

　　3药理活性

　　3.1抗肿瘤

　　葫芦烷型化合物一般被认为具有良好的抗肿瘤活性，以往的研究已经证实了其对肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等均有抑制作用[53]。通过现代药理学研究发现，葫芦烷型降三萜类化合物同样也具有潜在的抗肿瘤活性。Zhang等[21]通过MTT法检测发现化合物12对人早幼粒急性白血病HL-60细胞有很强的细胞毒活性，其半数抑制浓度(median inhibitionconcentration，IC50)为(7.5±0.8)μmol/L，甚至优于阳性对照5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)的活性(IC50=9.5μmol/L);对人胃癌AZ521细胞表现出中等的细胞毒活性;对人胰腺癌CRL1579细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌SKBR-3细胞均表现出一定的细胞毒活性。

　　Konoshima等[54]以淋巴瘤Raji细胞中组织纤溶酶原激活因子(tissueplasminogenactivator，t-PA)诱导的EB病毒早期抗原的抑制作用作为抗肿瘤活性的初步评价，对葫芦科植物塔尤泻瓜中的24种29-降葫芦烷型降三萜化合物进行筛选，发现部分化合物可对其表现出显著的抑制作用。此外，该研究还进一步建立了体内小鼠皮肤二阶段致癌模型，经化合物处理后评估各化合物在小鼠皮肤肿瘤模型中的抑制作用，结果显示部分化合物对小鼠皮肤肿瘤表现出显著的抗肿瘤活性。此外，还有研究发现葫芦烷型降三萜类化合物对人前列腺癌PC-3细胞[7]、人结肠腺癌HCT-8细胞[19]、人口腔表皮样癌KB细胞[55]也具有一定的细胞毒活性。

　　3.2抗炎

　　Yuan等[13]以环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂NS-398为阳性对照，对化合物64、65、73的COX-2抑制活性进行评价，结果显示化合物64对COX-2的抑制作用最强，化合物65、73次之，该研究通过比较三者的结构差异，并推断其结构中的侧链是影响其对COX-2抑制作用强弱的主要因素。

　　Jardón-Delgado等[52]通过研究发现化合物105对t-PA诱导的小鼠耳肿胀有显著的抗炎作用，当单耳给药量为1mg时，其抗炎活性可达41%。Almeida等[55]采用角叉菜致大鼠后足水肿的急性非感染炎症模型和角叉菜致大鼠肉芽肿模型，经化合物49、50处理后，评估给药前后大鼠爪体积和肉芽肿质量变化，结果显示两者均能显著抑制大鼠中角叉菜胶引起的后足水肿和肉芽肿损伤，且呈剂量相关性。此外，化合物49、50还可抑制小鼠体内由醋酸引起的毛细血管通透性。

　　3.3抗氧化

　　Jiang等[6]通过研究发现化合物4对黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)有明显的抑制作用，其IC50值为(15.27±0.29)μmol/L，这与已知的XO抑制剂别嘌醇[IC50=(2.51±0.17)μmol/L]效果相当，并指出其抑制XO的活性可能与化合物结构中α,β-不饱和酮的共轭体系或A-B环的共轭键或C-17位侧链乙酰化有关，并且结构中的共轭体系越多，活性就越高。

　　这也是首次关于内酯型降葫芦素具有XO抑制活性的报道。Douhoré等[10]采用1,1-二苯基-2-苦基肼(1,1-diphe-nyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)法和铜离子还原法分别测定化合物52～54的抗氧化活性和还原活性，结果显示化合物52～54均具有良好的抗氧化能力和还原能力，且呈剂量相关性。其中化合物52的抗氧化能力和还原能力都是最高的，该研究还指出其抗氧化活性可能与化合物52结构中含有酚基有关，其还原活性可能和结构中芳香核的共轭和电子离域有关。

　　Lin等[43]通过测定化合物81的DPPH自由基清除活性、2,2-联氮-二(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐[2,2′-azinobis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonicacid)diammoniumsalt，ABTS]自由基阳离子清除活性、超氧阴离子清除能力、XO抑制活性和氧自由基吸收能力等指标评估其抗氧化作用，结果显示虽然该化合物对XO无抑制活性，但对ABTS自由基阳离子、超氧阴离子、氧自由基均具有清除活性且呈浓度相关性，这表明化合物81具有良好的抗氧化的活性。

　　4结语与展望

　　近年来对葫芦烷型降三萜类化合物的研究极大地丰富了葫芦烷型三萜化学的内容，而且该类化合物的结构新颖多样，多具有潜在的生物活性，研究发现其在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血糖等方面的药理活性十分显著，可见葫芦烷型降三萜类化合物具有良好的临床应用前景，这也为癌症、糖尿病以及一些炎症相关疾病的治疗提供了新的思路，同时为新药开发提供了新颖的先导结构。

　　此外由于化合物的结构往往与其药理活性紧密相关，通过对此类化合物进行总结，对今后其他类似化合物的结构鉴定及新型活性药物的发现都具有重要意义。但遗憾的是有关此类化合物的研究仍处于初期阶段，获得的成分数量有限，目前关于葫芦烷型降三萜类化合物的药效及作用机制研究还多停留在体外实验，很多药理作用都有待进一步的验证，因此，今后的研究应更着重于利用现代先进的技术手段对新化合物进行探索及其药效和作用机制的进一步深入研究。

　　参考文献

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　　[2]VinckenJP,HengL,deGrootA,etal.Saponins,classificationandoccurrenceintheplantkingdom[J].Phytochemistry,2007,68(3):275-297.

　　[3]DoskotchRW,HuffordCD.Hexanor-cucurbitacinD,adegradedcucurbitacinfromBegoniatuberhybridavar.alba[J].CanJChem,1970,48(11):1787-1788.

　　[4]KawaharaN,KurataA,HakamatsukaT,etal.Twonovelcucurbitacins,neocucurbitacinsAandB,fromtheBrazilianfolkmedicine“Buchinha”(Luffaoperculata)andtheireffectonPEBP2alphaAandOCIFgeneexpressioninahumanosteoblast-likeSaos-2cellline[J].ChemPharmBull,2001,49(10):1377-1379.

　　[5]MatsudaH,NakashimaS,Abdel-HalimOB,etal.Cucurbitane-typetriterpeneswithanti-proliferativeeffectsonU937cellsfromanEgyptiannaturalmedicine,Bryoniacretica:Structuresofnewtriterpeneglycosides,bryoniaosidesAandB[J].ChemPharmBull,2010,58(5):747-751.

　　作者：霍晓爽，王钧篪*，斯建勇*