药物运输系统机制的研究进展

　　【摘要】随着新材料的产生、新的制剂技术的出现，形成了脉冲式给药系统、缓释和控释给药系统、经皮给药的药物传输系统、靶向给药系统等释药系统，使用药更有效、更安全、更方便。

　　【关键词】药物传输系统;缓释和控释给药;靶向给药;脉冲式给药系统

　　化工方向论文投稿刊物：化工学报主要刊载过程科学与技术领域具有创造性的代表我国在这一方面基础与应用研究水平的学术论文;报道有价值的基础数据;扼要报道阶段性研究成果;接受读者来信，展开学术讨论;选载对学科发展起指导作用的综述与专论。

　　药物传输系统(drugdeliverysystems，DDS)是指为提高疗效，在防治疾病的过程中，人们采用多种治疗药物的不一样给予药物的方法。目前，已经有酮洛芬、吲哚美辛、庆大霉素等近3O种口服释放系统，硝化甘油、雌二醇等透皮释放系统，多柔比星、紫杉醇等脂质体，睾丸酮一丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)微球，胰岛素一聚丙交酯(PLA)微球，治疗癌症的甲氨蝶呤明胶栓塞微球等靶向释放系统获准进入临床应用ll_。药物传输系统的发展大大加快并成为新药开发的一个重要途径。目前药物传输系统分类有以下几种：

　　1缓释、控释给药系统

　　缓释制剂通常是指为了达到有效的治疗血药浓度，进服药物后能在身体内慢慢释放出来并能保持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度，不受外界条件影响，如酸碱度、催化酶、胃肠因素等，仅受给药系统自己的掌控。是程序掌控释药的制剂。如脉冲缓释药物的微丸、恒定释放药物的渗透泵、自主释放药物的胰岛素泵、结肠定位释放药物的软胶囊等，一般采用胶囊剂、混悬剂、片剂。控制释药模式有渗透泵片、水凝胶型、胃漂滞留型、骨模架型等。如双氯芬酸钠缓释胶囊，它可避免或减少了血药浓度的“高峰低谷”现象，使血药浓度的稳定性增加。使疗效增加、毒副作用减轻、用药次数减少，使依从性提高。

　　2靶向给药系统

　　靶向制剂给药后最显著特点是能最大限度将治疗药物运转到靶区，其靶区浓度高出传统制剂数倍到数百倍，使治疗效果明显提升。与此同时，在正常组织，靶向制剂的分布量与传统制剂相比较明显减少。使药物不良反应及毒副作用显著减轻，使治疗效果得到提升，达到理想的治疗效果13J。目前靶向制剂分类有如下几种：

　　2.1载体的形态和类型

　　可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体耦联物等II。

　　2.2靶向源动力类型可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。被动靶向制剂是指载药微粒(脂质体、纳米粒、微球、乳剂等)，被单核一巨噬细胞系统的巨噬细胞(特别是肝脏的Kupffer细胞)摄取，选择性地浓集于体内网状内皮系统(RES)丰富的组织，器官(主要是肝脏、脾脏)的过程。被动靶向制剂能利用通透性增强及滞留效应渗出并定位于组织间隙内，例如肿瘤细胞会自己释放出细胞因子和其他信号分子，因为肿瘤细胞能察觉营养和氧气不能满足生长需要，这样可以促使在肿瘤发生处生长出新的血管。大多数正常组织中的血管内皮细胞非常紧密，新生血管内皮细胞没有那么紧密，且淋巴排泄能力没有那么强，在肿瘤组织，载体轻易能够大量聚集，与在正常组织相比，可以增加至10倍浓度【5I。

　　主动靶向制剂更高级.可以到达游离药物无法到达的部位。利用嵌合肽技术制备的介导型载体的药物传输系统，血脑屏障通过率是很高的。在此系统中，药物通过亲和素一化学键一生物素技术、脂质体与经过修饰的蛋白质或特异性受体的单克隆抗体的载体连接起来，通过胞吞、转运作用，在受体的中介传导下进入大脑，使患者得到更好的疗效嘲。现在较新的主动靶向型制剂主要有将单克隆抗体与叶酸脂质体相连接、将糖蛋白载体与单克隆抗体连接、将表面含药的脂质体与单克隆抗体连接等受体型靶向制剂。免疫脂质体可以回避巨噬细胞的吞噬。物理化学靶向制剂使用一些化学物理方法.在特定部位使靶向制剂发挥出作用。例如用载体对温度敏感的，用它制成热敏制剂，在温度的作用下.在靶区内使热敏制剂释放药物;也可采用pH敏感的材料制成pH敏感制剂，使药物在特定pH靶区内释放药物。

　　3脉冲式给药系统

　　脉冲式给药系统是根据定时控制崩解机制设计的，能在不同时间发挥疗效，使疗效提高，耐受能力加强，达到最好疗效。此系统在预设的时间单次或多次释放药物.在这个时间段治疗患者，它并不是要维持稳定的血药浓度。它的致孑L剂是由腊质加聚乙二醇(PEU)做成，高效崩解剂和药物组成片蕊，一般有溶蚀型、膨胀型和渗透型衣层，可包在片蕊的外层，用来治疗某些特定时间段发病的患者。如哮喘常在半夜发作，使用硫酸沙丁胺醇脉冲片治疗，体外释药效果表明，主药脉冲释药在200min时，达到有效血药浓度的时间是4～5h。

　　目前研制的茶碱2次脉冲释药微丸，自45min内，第一次脉冲释放药物。在3.5h内，第二次脉冲释放药物，经过3h到达有效治疗浓度。患者晚10：00服药，对夜间哮喘预防发作、治疗有很好疗效。使患者痛苦减少[7~81。4经皮给药的药物传输系统经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems，TDDS)是药物通过皮肤吸收进人人体血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。这类制剂在欧美国家习称贴剂(patch)，在国内多定名为贴片。它的优点是不通过口服药物。没有肝肠代谢的药物损失，血药浓度稳定，药理效应维持，给药次数减少，可有效延长作用时间，方便患者使用，使依从性提高。例如，硝酸甘油1：3服给药，90%被肝脏破坏，舌下给药.维持时间很短。而硝酸甘油TI)DS可维持24h有效浓度。

　　芬太尼长效贴片对肿瘤等患者具有良好作用，它作用时间长达72h，能维持血药浓度稳定.镇痛效果明显得到提升，不良反应的发生下降。TDDS目前有几种新技术的发展，如激光导入技术、电致孔导入技术、超声波导入技术、生物驻极体技术、磁导入技术等19]。5中药制剂研究进展中药制剂是我国药剂学传统的重要组成部分，中药靶向技术研究取得很大进展，如中药微乳靶向技术、口服液体微乳制剂、经皮给药微乳制剂、黏膜给药微乳制剂、注射用微乳制剂、中药微球靶向技术、中药纳米粒靶向制剂等。张宁等㈣采用超声、高压匀质法制备了静注用丹参酮微乳。张莉等…1制备了去甲斑蝥素(NCTD)的微乳注射液，使肝脏肿瘤细胞被抑制了。

　　于佳等【21制成了壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮的水凝胶隐性纳米粒。这种纳米粒静脉注射后，因为纳米粒表面具有亲水性，所以巨噬细胞难以识别吞噬，纳米粒可以到达靶组织与靶细胞结合，提高靶组织中药物沉积量，达到更好的疗效。经过几十年的发展。药物传输系统的研究和开发已经积累了相当多的理论和技术基础。随着功能基因组学、蛋白质学、代谢组学、病理学、分子药理学、系统工程学、干细胞技术、纳米技术、微加工技术等交互渗透，促进发展，将会有越来越多高效、安全、方便、实用的药物传输系统新产品研发出来。

　　【参考文献】

　　[1】刘袖洞，马小军，袁权.药物释放系统叨.化工学报，2005，56(6)：955-956.

　　[2】LangerR.DrugDeliveryandTargetirte[J].Nature，1998，393(6684)：66—79.

　　[3】Nagaichs，KhopadeAJ，JainNK.LipoGraftsofEgg-boxComplex，aNewSupramolecularBiovectorfor5-fluorouracilDelivery[J].PharmActaHelv，1999，73(5)：227-229.