探讨药品生产中取样工具的清洁验证方法

　　摘要：药品生产过程中可能产生偏差的因素较多，其中QA取样所使用取样工具的清洁效果也对生产中间过程及检验结果有至关重要的影响，且GMP中规定应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的，所以制定一个有效的取样工具清洁验证方案至关重要。本文探讨验证方案仅供参考。

　　关键词：取样工具;清洁验证;风险分析;偏差

　　GMP中规定所有工具和设备都必须有书面规定的清洁规程和记录;应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。GMP的宗旨是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。制定有效的清洁规程是防止污染、交叉污染的重要举措之一。而有效的清洁规程需要充分的清洁验证来证明。因此对清洁验证应给予充分重视。[1]

　　医学论文投稿刊物：药学与临床研究刊于1993年，现为双月刊，国内外公开出版发行。目前已发行至全国各省、市、自治区包括港、澳、台等地区，拥有大量读者。本刊强调药学科技的普及与提高，着重报道具有综合性、基础性、实用性的科技成果和先进经验。

　　1、验证目的：证明洁净区使用的取样工具按根据GMP文件指导下，按照公司内制定的《取样工具清洁标准操作规程》进行清洁，化学残留物及微生物污染限度能达到规定的清洁限度要求，从而确保不会对下次取样的产品造成污染。

　　2.指定验证小组负责人及各职责验证小组成员：列表中填写本次验证小组成员(包括小组负责人)的部门、姓名和在本次验证中的职责。在验证方案经相关部门经理签字确认后，验证小组正式成立。验证开始前，验证小组成员接受验证方案培训并明确各自职责，在验证方案中签字确认。

　　3.用表格方式列举取样器和生产产品的情况：可列表描述取样器编号、取样器名称、规格、存放地点、清洁SOP编号、涉及产品名称等信息每个取样器应有专有独立编号;“规格”项如是“小勺子”等无法准确描述取样器规格情况，此项最好展示实物照片。

　　4.清洁说明：说明清洁方法(应有符合GMP规定的企业内部取样工具清洁标准操作规程)。

　　5.待清洁时间(按照实际生产情况拟定从生产结束到开始清洁时限);清洁有效期(例清洁结束到再次使用该设备的时间不超过72小时(取样时间在73小时后))。

　　6.检验方法:可通过附录的形式体现具体检验方法涉及的文件和具体操作内容。

　　7.风险分析:验证对象的选择：取样勺类取样工具在取样时虽然与产品直接接触，但结构简单，表面平滑，清洗较容易，且清洁结束后，干燥存放于塑料袋内，保存环境为D级洁净区，保存期间滋生微生物风险较低，故可先不对其进行验证。粘稠液体取样器和固体粉末取样器结构较复杂，相对清洁难度高，所以优先选取这两种取样器进行清洁验证。

　　清洁验证关键产品的选择：分粘稠液体取样器和固体粉末取样器，根据此车间在产产品自身特点(是否为某品种产品专用取样工具，产品中是否含有挥发油，产品溶解性等因素)，选择最差条件产品，证明清洁方法有效性。清洁周期：清洁验证采用每批进行大清洁验证，共进行三次。清洁有效期：清洁有效期暂定为72h，有一定风险，本次验证在设备清洁后0h和73h分别取样，以确定设备最终清洁有效期。取样点的选择：根据设备的结构，选择最难清洁部位作为取样点。

　　8.测试列表:基于风险分析的结论，本次验证须执行以下测试测试类型测试循环次数总测试次数目视检查取样器每次清洁后进行3个循环3×取样点(5个)=15个活性药物残留每个活性残留取样进行3个循环3×取样点(2个)=6个微生物残留每个时间点的考察进行3个循环2×取样点(5个)=10个9.接受标准:依据风险分析中确定的目标产品，粘稠液体均一性取样器，SAL：表面积限度，mg/cm²，SSA：共线接触面积，cm²，AR：淋洗取样面积，cm²，V：淋洗水体积，L，RF：回收率，通常按照50%计算。

　　9.相关参数：取样器的内径：用字母表示a取样器管长：用字母表示b取样器外径：用字母表示c②取样器表面积计算过程：1、取样器管体的内表面积2、取样器管体的外表面积3、液体取样器表面积=外管的外表面积+内管的内表面积固体粉末均一性取样器，按照所生产产品按日服计量的1/1000、毒理和10ppm方法的计算，10ppm为最为严格的接受标准，故清洁验证接受标准以10ppm计算法确定化学残留限度。相关参数：取样器的外直径：用字母表示a取样槽长：用字母表示b取样槽宽：用字母表示c取样槽深：用字母表示d尖头母线长：用字母表示e取样器外管长：用字母表示f取样器内杆长：用字母表示g取样器的内直径：用字母表示j②取样器表面积计算过程：1、外管的外表面积=尖头的面积+取样器管体的外表面积-三个开槽的面积测试类型及接受标准分别为：目视检查——设备所有清洁部位：目视有无药物残留、淋洗水清澈透明活性药物残留——粘稠液体均一性取样器限度Ld淋洗法-液≤Appm;固体粉末均一性取样器限度Ld淋洗法-固≤Bppm微生物残留——淋洗法：≤100cfu/ml;

　　10.取样计划：依据验证范围，对活性残留、微生物残留开展取样测试，取样整体计划可列表描述(编号、时间点描述、考察项目)，具体的取样计划可参见附录

　　11、验证结果总结：(附录列表)1)目视检查结果2)微生物残留检查结果3)活性药物残留检查结果

　　12.偏差：整理所有验证过程中发现的偏差，并将清单列在下述的偏差清单中。记录偏差编号及描述，记录偏差解决日期并签字。可列表描述编号、偏差描述、参照章节、责任人、完成日期等信息。

　　13.清洁再验证：本次取样工具的清洁验证合格后，如果生产产品增加、清洁SOP改变、取样器的改变均应进行清洁再验证的评估。

　　14.验证方案附录：将验证方案里涉及的附件附在方案之后序号、附录名称、页数。

　　15.报告附件：

　　16.验证报告书：结论和建议。

　　结束语

　　按照上述清洁验证方案，可完成一个多品种生产车间QA取样工具的清洁验证。其中风险分析环节较为重要，要客观全面深入的分析，根据取样工具本身特点及所接触产品特性筛选出最差条件作为验证关键点。验证过程如发生偏差，则应马上纠察其原因，分析偏差级别，重大偏差事件需要重新筛查最差条件，以保证验证的有效性，达到此次验证目的。同时如果生产产品增加、清洁SOP改变、取样工具的改变均应进行清洁再验证的评估。

　　参考文献[1]薛峰.关于药品GMP检查中清洁验证常见问题的矫正.药学与临床研究2020,28(01),74-77

　　作者：岳颖