间充质干细胞在体内的作用机制

　　摘要：随着细胞组织工程的研究不断深入，对干细胞在体内机制的不断了解研究，21世纪在全球多个国家药品管理局批准了干细胞制剂进入临床运用，为传统医药无法治疗和控制的疾病，提供了新的治疗途径，本文主要介绍现已广泛应用于临床的间充质干细胞制剂的作用机制。

　　关键词：间充质干细胞;作用机制

　　干细胞技术研究为人类疾病的治疗提供的新的途径、方法和手段，干细胞在生命科学、新药试验和疾病研究这三大生物医药领域发挥重要作用。目前，临床应用最为广泛之一的间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSC)是干细胞家族的重要成员。它可以在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

　　一、间充质干细胞的治疗作用机制

　　1.归巢作用

　　MSC的归巢作用可能与以下几个方面有关：

　　1.1.表达大量趋化因子和趋化因子受体(CXCR4)并且能够通过向炎症趋化因子和细胞因子迁移归巢到炎症部位[1,2]。

　　1.2.MSC表面的CD44使间充质干细胞与内皮细胞上的E-选择蛋白结合从而归巢到含内皮细胞的炎症部位[3]。

　　1.3.整联蛋白和黏附因子(ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、ALCAM)参与间充质干细胞与内皮细胞的结合[4,5]。

　　2.免疫调节作用(主要为免疫抑制)[6]

　　MSC可能先通过免疫激活的T细胞释放IFNγ、TNFα和IL-1等细胞因子，进而刺激MSC产生大量不同趋化因子和一氧化氮(nitricoxide，NO);趋化因子招募T细胞向MSC聚集，MSC生成的NO抑制T细胞增殖,产生免疫抑制效果。

　　3.抗炎作用

　　3.1.MSC可能通过CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞和IL1-RA表达来抑制IL-1ß因子的作用。

　　3.2.MSC显著下调炎症组织中的炎症因子IL-1ß，TNF和IFN-γ的表达，上调血清中抗炎因子IL-10和CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞的表达，进而下调炎症因子和上调抗炎因子的表达来抑制炎症反应。

　　3.3.MSC可以抑制脾淋巴细胞分泌炎症因子，上调淋巴细胞中CD4+CD25+FOXP3+Treg的表达，从而可以抑制由淋巴细胞诱导的IFN-γ的分泌和巨噬细胞诱导的TNF的分泌。

　　4、组织修复作用

　　与归巢和多向分化特性有关。其分化可能通过三种机制来实现，即转录因子随机抑制或激活机制[8]、微环境诱导分化机制和信号转导机制[6]。

　　目前有关MSC定植、增殖和/或分化对于治疗益处存在广泛争论，因为间充质干细胞经体外培养后不能适应体内环境的氧浓度和营养条件等并且其体积变大，除进行骨组织修复外，静脉注射或局部注射后均大量死亡或不易到达损伤部位，一般只有10%的细胞到达损伤部位并且即使到达损伤部位，大部分细胞亦在短期内因缺氧及乏营养死亡。由此可以推测移植的间充质干细胞被趋化至组织损伤局部后，少数存活的细胞分泌大量小分子物质，趋化受体干细胞，促进细胞增殖并定向分化;同时，大部分死亡的间充质干细胞可以释放膜微粒，趋化并调节周围细胞功能活性。两种因素的结合，最终完成组织损伤结构和功能的修复。

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　　二、讨论

　　综上所述，间充质干细胞的以上4个作用机制表明间充质干细胞在临床上可能对大多数疾病均有一定效果，因为其分泌大量可能存在多方面治疗作用的细胞因子并且大多数疾病均存在炎症和组织病变。但要使其作用达到最大化，可能需要同时发挥以上4种作用，加之目前其免疫调节作用已相当明确，并且免疫系统疾病的间充质干细胞治疗亦为目前国内外临床研究的主要。我们可以深信随着对MSC研究的步步深入，其必将有更为广阔的应用前景。

　　参考文献

　　[1]JyotiA.Kode,ShayantiMukherjee,etal;Mesenchymalstemcells:immunobiologyandroleinimmunomodulationandtissueregeneration.Cytotherapy(2009)Vol.11,No.4,377-391.

　　[2]HonczarenkoM,LeY,SwierkowskiM,GhiranI,GlodekA,SilbersteinLE:Humanbonemarrowstromalcellsexpressadistinctsetofbiologicallyfunctionalchemokinereceptors.StemCells2005,24:1030-1041.

　　[3]SordiV,MalosioML,MarchesiF,MercalliA,MelziR,GiordanoT,BelmonteN,FerrariG,LeoneBE,BertuzziF,ZerbiniG,AllavenaP,BonifacioE,PiemontiL:Bonemarrowmesenchymalstemcellsexpressarestrictedsetoffunctionallyactivechemokinereceptorscapableofpromotingmigrationtopancreaticislets.Blood2005,106:419-427.

　　[4]SacksteinR,MerzabanJS,CainDW,DagiaNM,SpencerJA,LinCP,WohlgemuthR:ExvivoglycanengineeringofCD44programshumanmultipotentmesenchymalstromalcellraffickingtobone.NatMed2008;14:181–187.

　　[5]BruderSP,JaiswalN,RicaltonNS,MoscaJD,KrausKH,KadiyalaS:Mesenchymalstemcellsinosteobiologyandappliedboneregeneration.ClinOrthopRelatRes1998;(355suppl):S247–256.

　　[6]SoufianeGhannam,CarineBouffi,etal.Immunosuppressionbymesenchymalstemcells:mechanismsandclinicalapplications.StemCellResearch&Therapy2010,1:2

　　作者：任莹莹