骨科可吸收高分子材料的应用研究进展

　　骨科学的发展与材料学的发展息息相关，从各种类型的金属钉、板的研制，到可吸收材料的研发，近年来骨科内植物相关研究获得了长足发展。可吸收材料在人体内能自行降解，不需二次手术取出，减轻了病人痛苦。本文就人工合成可吸收高分子材料在骨科的应用研究进展综述如下。

　　[关键词] 高分子材料;可吸收;骨科;研究进展

　　1 脂肪族聚酯

　　在骨科可吸收高分子材料的研究中，脂肪族聚酯 的相关研究较多、应用较早而广泛，包括聚乙交酯、聚 丙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮等。

　　1.1 聚乙交酯(PolyglycolicAcid，PGA)

　　1.1.1 材料特点

　　PGA 也称 为 聚 乙 醇 酸，是 一 种 最 简单的脂肪聚酯，在人体中 PGA 水解为甘氨酸，最终 形成二氧 化 碳 和 水，经 尿 液 排 出 体 外。通 常 PGA 在 1～2个月内力学性能降低，在6～12个月内质量丢失。 PGA 已经成功应用于 临 床，但 存 在 排 异 反 应、继 发 感 染以及强度低、固定易失效等问题。

　　1.1.2 骨科应用

　　1)手术刀口(伤口)缝合线：由于其 成纤性优良，PGA 最早用于制作可吸收缝合线。

　　2)骨组织工程实验研究：基于优良的力学性能、生 物活性、可降解性，PGA 广泛应用于组织工程支架研 究，作为药物载体，用于治疗骨结核、骨质疏松等慢性 疾病，以及修复骨及软骨缺损[1-6]。 3)骨折内固定器的实验及临床研究：很久以来，大 量的文 献 报 道，用 PGA 制 作 的 可 吸 收 螺 纹 钉、棒、板 等内固定系统，成功用于非(低)承重骨骨折治疗。

　　1.2 聚丙交酯(PolylacticAcid，PLA)

　　1.2.1 化学结构特点

　　聚丙交酯也称为聚乳酸。与 PGA相比，PLA有一个甲基，亲水性、结晶度较低，降解 速率更大。PLA 有两种异构体、四种不同形态的聚合物，即 PLLA;PDLA;D，L-PLA;meso-PLA。PLA 具 有 良好的生 物 相 容 性、可 降 解 性、力 学 性 能 和 抗 冲 击 强 度[7-9]。

　　1.2.2 骨科应用

　　1)手术刀口(伤口)缝合线：PLLA 和 PDLA 是半结 晶 状 高 分 子，机 械 强 度 好，很 早 即 成 功用于制作缝合线。 2)骨组织工 程 实 验 研 究：近 三 年 来，PLA 作 为 一 种公认的良好载体，在骨折愈合和骨缺损修复[10-14]、坐 骨神经损伤[3，15-16]、骨 结 核[1，17-18]、骨 肿 瘤[19]等 的 研 究 方面，均获得长足发展。

　　3)骨折内固定：聚左旋丙交酯具有较高的拉伸弹性 模量、拉伸强度，适用于医用承重材料，是研制骨折内固 定器的首选可吸收材料[20-26]，例如，芬兰 Bioretec公司 生产的可生物降解钉、棒，日本 Gunze公 司 生 产 的“刚 子”可生物降解夹板及螺钉，成都迪康公司及长春圣博 玛公司生产的可生物降解骨折内固定钉、板系统。 4)3D打印材料[27-29]：PLA 是一种环保材料，在印 刷过程中不会产生气味，模型不易卷边，适合于台式熔 融沉积打印的外科建模应用。

　　1.3 聚己内酯(Polycaprolactone，PCL)

　　1.3.1 材料 特 点

　　PCL 是一种半结晶线性聚酯，由 相对便宜的单体ε-己内酯(ε-CL)直接通过开环聚合得 到。PCL 的 可 加 工 性 好，易 溶 于 很 多 有 机 溶 剂，具 有 较低的 Tm(55～60℃)和 Tg(60℃)。PCL的拉伸强 度很低(23 MPa)，断裂伸长率 很 高(700%)。PCL 在 人体内的降解周期约为2～3年。

　　1.3.2 骨科 应 用

　　PCL 降 解 过 程 缓 慢，作 为 药 物 控 释载药系统，已经获得美国 FDA 的批准。近三年来， PCL在骨组织工程研究方面的报道较多，如皮肤创面 修复、神 经 纤 维 修 复、血 管 修 复 或 再 造 等。PCL 常 被 用来与羟 基 磷 灰 石[30-31]、磷 酸 钙[32-33]、壳 聚 糖[30，33-34]、 聚乳酸[10]、聚乙二醇[35]等构成复合骨组织支架，从而 改善 PCL支架的表面亲水性，提升骨支架的生物相容 性、细胞增殖活性。

　　1.4 聚对二氧环己酮(Polydioxanone，PDO)

　　1.4.1 材 料 特 点

　　PDO 又 称 聚 对 二 氧 六 环 酮 (PDS)，是由对二氧环己酮开环聚合成的高分子聚合 物，其大分子链上含有醚键，有非常好的柔韧性;其纤 维强度较高，在体内的降解时间较长，适宜制成各种规 格的单丝缝合线和高质量的医用纤维。

　　1.4.2 骨科应用

　　PDO在骨科的应用较早，作为骨折 内固定物，PDO 产品的强度能支持非负重部位骨折的 内固定(如颅骨)。1970年70年代，美国的PDO缝合线 即已成功应用于临床。PDO缝合线的一个重要特点是 表面摩擦力小，易于穿过组织。但其缺点是形状记忆特 性，总是保持卷曲的形状，因而打结困难且易开结。近3 年来，研究热点主要集中在整形美容领域[36-37]。

　　2 聚酰胺(Polyamide，PA)

　　聚酰胺具有良好的韧性、耐热性、耐磨性、加工成 型性，近年来在骨内固定物及药物载体等方面的应用 研究较多。

　　2.1 材料特点

　　PA 结构类似胶原，接近于人体骨骼，具有良好的 抗凝性、稳定性和生物相容性。在 PA 的分子链上，酰 胺基团相隔一定的长度亚甲基团重复分布，亚甲基团 相当于酰胺基的释放剂。这种结构特点决定了 PA 的 许多优良特 性：韧 性、耐 热 性、耐 磨 性、耐 化 学 腐 蚀 性 好，拉伸强度高，冷拉伸时易取向，加工成型性能好。

　　2.2 骨科应用

　　2.2.1 骨组织工程实验研究

　　1)骨内固定物[38-39]; 2)药物载体[40]。 2.2.2 临床应用 目前，可吸收聚酰胺椎间融合器已 成功应用于颈椎[41-43]、胸椎、腰椎椎体间融合[44-49]，治 疗颈 椎 病[41-43]、胸 腰 椎 结 核[44-45]和 化 脓 性 骨 髓 炎[46]、 腰椎退行性疾病[48-49]。

　　3 聚氨酯(Polyurethane，PU)

　　聚氨酯的生物降解可人为调控，目前在骨科的应 用主要集中 在 骨 组 织 工 程 研 究 领 域，用 于 促 进 骨、血 管、皮肤等组织再生以及感染创面修复。

　　3.1 材料特点

　　PU 是主链上含有重复氨基甲酸酯基团的大分子化 合物。优点有：质地柔软，透气性、生物相容性好，具有 可灭菌、无黏附性、无过敏性、无细胞毒性等特点。通过 调节聚酯多元醇的组成，聚氨酯生物降解性可在很大范 围人为调控，是最受欢迎的医用生物材料之一[50]。

　　3.2 骨科应用

　　目前PU 在骨科的应用主要集中在骨组织工程研 究领域，负载羟基磷灰石[51]、成骨细胞[52]、骨髓间充质 干细胞[53]、抗菌素[54]等，以及血管支架、皮肤支架替代 品[55-57]。电纺PU 纤维直径达到纳米级后，比表面积很高，药物承载能力随之显 著提高，是 良 好 的 伤 口 敷 料[57]。

　　4 聚乙烯醇(PolyvinylAlcohol，PVA)

　　聚乙烯醇具有良好的生物降解性，但其生产原料 不可再生，因而发展受到限制。近年来的研究报道主 要集中在组织工程领域，用于骨缺损修复及骨细胞 生长。

　　4.1 材料特点

　　PVA 是常用的合成可吸收高分子材料，具有良好 的生物相 容 性 和 亲 水 性，无 细 胞 毒 性[58]。PVA 水 解 作用可高达89%～99%，易形成水凝胶[59]，常与其它 聚合物复合以改善物理和生物性能。PVA-天然 聚 合 物混合水凝胶可提高 PVA 水凝胶的吸水性和半渗透 性，尤其是与壳聚糖及其衍生物、葡聚糖等混合后，还 能显著提高其生物活性[60]。PVA 的生产原料不可再 生，因而其发展受到限制。

　　4.2 骨科应用

　　近几年关于 PVA 复合支架的报道较多，如：凹凸 棒石/Ⅰ型 胶 原/聚乙烯醇复合支架材料[61]、鹿 角 粉/ 聚乙 烯 醇 支 架[62]、同 轴 电 纺 P3HB4HB/聚 乙 烯 醇 复 合支架[63]、细菌纳米纤维素/复合管[64]羟基磷灰石/丝 素蛋白-聚乙烯醇复合材料[65]，等等。

　　5 聚乙二醇(PolyethyleneGlycol，PEG)

　　聚乙二醇常用于改善其他聚合物的理化性质，如 改善组织工程支架的性能，作为药物载体，用于修复创 面、治疗骨质疏松、恶性肿瘤等。

　　5.1 材料特点

　　PEG由羟基末端和聚醚主链组成，其分子链的耐 热性、柔顺性好，可制备高溶胀性水凝胶，常用于改善其 他聚合物的理化性质，如机械强度、柔韧性和延伸性等。

　　5.2 骨科应用

　　5.2.1 改善组织工 程

　　支 架 性 能 例 如，聚 己 内 酯-聚 乙二醇-聚己内酯静电纺丝支架具有良好的理化性能、 生物 学 性 能 与 成 骨 性 能[39]、包 裹 罗 哌 卡 因 的 聚 乙 二 醇/聚乳酸微球具有良好的动物体内缓释性能与组织 相容性[17]。

　　5.2.2 修复皮肤创面

　　PEG 的生物相容性好，能 抗 蛋白质吸附和抗酶促反应，可负载生长因子，直接填充 在创 面 缺 损 部 位。常 见 的 PEG 水 凝 胶 复 合 物 包 括： PEG-硫酸改性 HA 原位凝胶，可递送和维持脂肪肝细 胞活力达3周[66];星形聚乙二醇(starPEG)-脱硫肝素 衍生物水凝胶，可 控 释 VEGF，有 抗 凝 血 活 性[67];star PEG-肝 素 水 凝 胶，可 控 释 IL-4 长 达 2 周[68];star PEG-GAG 肝素的衍 生 物 水 凝 胶，能 有 效 清 除 创 面 渗 出液中的炎症趋化因子[69];PEG、原硅酸四甲酯、壳聚 糖、葡萄糖制成的水凝胶玻璃复合物，可 控 释 一 氧 化氮[70]。因此，PEG 水凝胶复合物适用于各种骨科皮肤 创面的治疗。

　　5.2.3 治疗骨质疏松症

　　郗艳丽等[71]的实验研究表 明，利用 PEG 修饰制得的齐墩果酸脂质体，粒径小、包 封率高，对大鼠骨质疏松的改善有一定效果，可用于骨 质疏松症的治疗。

　　5.2.4 治疗骨组织恶性肿瘤

　　近3年来，PEG 药 物 载体治疗骨组织恶性肿瘤的报道较多。吴林波等[72]、 黄真 等[73]、李 惠 平 等[74]、蔡 智 慧 等[75]的 研 究 结 果 表 明，PEG 化重组人粒细胞刺激因子，在 临 床 使 用 中 具 有良好的安全性和耐受性，对于骨肉瘤化疗后白细胞 减少，有明显的抑制作用，强于单纯应用人粒细胞刺激 因子。宋振国等[76]的研究结果表明，临床应用异环磷 酰胺、顺铂、PEG 脂质体多柔比星方案联合手术治疗 骨肉瘤疗效确切、不良反应较轻。

　　6 聚磷腈(Polyphosphazenes)

　　聚磷腈的化学结构“易变”，通过侧基和取代基，可 以调控其药物载体的定向识别、药物释放速率，改变药 物作用时间，但是聚磷腈的合成技术和中间体的稳定 存放有一定 的 难 度，是今后研究中需要解决的问 题。 近年来，聚磷腈在药物控释载体以及组织工程等方面 的研究报道较多。

　　6.1 材料特点

　　聚磷腈是一族由氮磷原子以交替的单键、双键构 成主链的高分子，其主链两侧很容易引入不同的功能 集团，通过侧链衍生化引入性能各异的有机基团，可以 得到理化性质变化范围很广的高分子材料。聚磷腈侧 链集团的亲、疏水性设计，导致不同的降解速率和缓释 特性[77]。

　　通过侧基种类及多种取代基取代比例的控 制，可以调控聚磷腈药物控释载体的定向识别、药物释 放速率，改变药物作用时间。然而，聚磷腈的合成技术 和中间体的稳定存放有一定的难度，是今后研究中需 要解决的问题。

　　6.2 骨科应用

　　6.2.1 药物控释载体

　　由于聚磷腈独特的结构及其 侧基多样性，聚磷腈在药物控制释放载体方面具有很 大的应用前景[78]，可以在骨结核、骨髓炎、骨肿瘤等骨 科慢性病、疑难杂症的治疗中发挥重要作用。

　　6.2.2 骨组织工程研究

　　任博等[79]的动物实验结果 显示，应用不同氨基酸取代比例设计的聚磷腈微球具 有良好的生物相容性，微球表面利于细胞粘附，其搭载 生长因子的缓释功能在体外实验中得到初步验证，尤 其时间调控缓释在组织工程支架材料改性、构建等研 究中具有良好前景。

　　7 聚氨基酸(PolyaminoAcid)

　　聚氨基酸在裂解过程中释放出天然氨基酸组分，降解产物无毒性，是其优点。但目前研究主要停留在 实验阶段，真正应用于临床的还比较少。近年来报道 较多的是作 为 组 织 工 程 支 架，用 于 治 疗 骨 缺 损、骨 结 核、骨肿瘤、深静脉血栓等。

　　7.1 材料特点 聚氨基酸优点是：1)由多种氨基酸可制备得到一 系列均聚物和共聚物，主链两侧基团提供了药物交联 剂，用于调节其性能的悬浮基团结合位点。2)聚氨基 酸主链裂解过程中释放出天然氨基酸组分，降解产物 无毒性。聚氨基酸作为药物控释材料的实验研究目前 已经相当深入，但真正应用于临床的还比较少，要达到 工业化大批量生产，需要一系列复杂的制造工艺，并非 依靠单纯的实验室参数就能实现。

　　7.2 骨科应用

　　近三年来，在骨科组织工程实验研究领域，关于聚氨基酸的报道集中在以下几个方面。

　　7.2.1 骨缺损

　　可注射聚氨基酸/硫酸钙复合骨水泥 能在体内完全降解，在修复椎体骨缺损时表现出较单 纯硫酸钙骨水泥有更好的成骨活性[80]。

　　7.2.2 骨结核

　　王骞等[81]的研究表明，在兔脊柱结 核模型病椎缺损处植入载三联抗痨药硫酸钙/聚氨基 酸人工缓释 材 料 后，3 种抗痨药物均可持续、缓 慢 释 放，局部药物浓度及持续时间均高于全身血液中的浓 度和持续时间。

　　7.2.3 骨肿瘤

　　张静等[82]设计并合成了一种具有肿 瘤靶向及电荷翻转功能的聚氨基酸前体药物，该前药 在弱酸条件下具有电荷翻转的能力，在木瓜蛋白酶的 作用下具有较高的药物释放效率。

　　7.2.4 抗凝

　　路德待等[83]制备了一种具有抗凝血活 性的磺 酸 酯 化 聚(L-酪 氨 酸-co-L-谷 氨 酸)(PTG-SO_ 3)，具有良好的生物降解性、低细胞毒性、良好的抗凝 血性能和血液相容性。该聚合物有望应用于骨科常见 并发症-深静脉血栓及致死性肺栓塞的防治。

　　医药论文投稿刊物：中国医药工业是我国医药工业领域内历史最长的技术刊物，重点报道我国医药工业生产和科技的成果和经验，及时介绍国际上制药新技术发展新动向，为提高生产科技水平和促进医药工业发展服务。读者对象为医药、生物技术、化工等行业的生产、科研、教学、临床、经营管理人员。本刊在国际上入选CA、BA和AA等著名检索系统，在CA上的收摘率在我国医药期刊中位于前列。

　　综上所述，近年来，在骨科领域，可吸收高分子材 料的应用范围包括：刀口(伤口)缝合线、内固定器具、 椎间融合器、人工血管、神经导管、防组织粘连隔离膜、 药物(生物活性物质)缓释载体等等。其中，脂肪族聚 酯最早被 FDA 批准应用于临床，相关研究广泛、应用 最多。脂肪族聚酯具有良好的生物相容性和降解性， 其降解机制为“本体溶蚀”，降解模式的特征为内外同 时、随机进行，作为药物控释材料，对药物的释放速度 不易控制。

　　除了上述的脂肪族聚酯以及聚酰胺、聚氨 酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚磷腈、聚氨基酸以外，还有 聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚磷酸酯等“表面溶蚀” 材料，其降解速度可控，无突释效应，尤其适用于药物 控释载体，对 一 些 慢 性、难 治 性 伤 病，如 骨 髓 炎、骨 结核、骨肿瘤等，有值得期待的应用前景。 随着材料学、生物学、医学的交叉融合发展，可吸 收医用高分子材料的研究和应用发展迅速。一方面， 相关的基础研究十分活跃;另一方面，部分产品已经应 用或即将应用于临床。未来10～20年将是可吸收医 用高分子材料从基础到转化应用的关键发展阶段[84]。

　　参考文献

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　　作者：聂真1 隋显玉2 李晏乐2 聂伟志2△