中国农药创制概述与展望

　　中国自古以来就是农业大国，而农业的繁荣发展正是中华文明源远流长、长盛不衰的物质基础。新中国建国以来，中国人口数量不断攀升，耕地面积波动起伏，近10年来维持在1.35亿公顷左右，而中国粮食自给率逐年降低(已低于世界安全标准的90%),每年需从外国进口大量的粮食。如何提高粮食产量成为了中国农业发展重中之重的难题，由于不断增加耕地面积难度很大，所以提高单位面积粮食产量与质量成为了至关重要的解决方法。尽管提高单产方法措施很多，但施用农药则是一种投入产出比很高(最高达1比20)的措施，不仅可有效地防治病虫草害，而且在增加单位面积粮食产量的同时，也可以提升质量。联合国粮农组织(FAO)统计数据表明，世界粮食产量因病虫草害造成的损失每年约占总产量的1/3,若无防治措施，农产品产量损失率在40%以上，甚至绝收，而每年通过防治病虫草害等植保措施，挽回的损失可达1000亿千克左右，占总产量的15%以上。

　　所以，现代农业离不开农药。尽管中国是最早使用农药的国家之一，但现代农药创新研究和应用还是从西方引进，起步整体晚于欧美等国家。新中国成立以来，中国农药生产水平不断提升，到目前为止，生产能力已达到世界领先水平。虽然生产能力强，但创制能力还比较薄弱，主要是新农药创制难度大，且新品种必须同时满足'高效、安全、经济要求。

　　据PhillipsMcDougal丨公司统计，成功上市1个新农药品种，平均需要筛选16万个化合物，耗资约3亿美元，耗时12年，农药创制之难可见一斑。新的农药品种不仅要求效果好，而且要比现有产品更安全，性价比优势更明显，许多候选化合物都是活性过关，却倒在了安全性或性价比的脚下。加之还有抗性问题，由于农业有害生物繁殖能力强(如棉蚜和螨一年均可以繁殖30-40代)，草害也多是一年生杂草，若施药方法不当或时间不合适，就会导致病虫草害极易产生抗药性，如新杀螨剂上市往往不超过3年，抗性螨类就会出现，整体使用寿命一般也只有5年。

　　除此之外，随着对农药安全风险评估的要求越来越高，农药登记标准不断地提高完善，都使得新农药的创制与开发难度愈来愈大。正因为如此，到目前为止，中国农药创制品种仅有50余种，因效果或性价比等因素，大面积推广应用的也就10多种，该比例与世界上发明的2000余种农药中大面积应用的有600多种的情况基本相同。作者根据自身新农药创制工作的实践和经验，将新农药创制分为6个创新层次：第1层为研究已知化合物，发现其用途或者新用途，或利用已知中间体作为活性成分;第2层为对在专利范围内的化合物进行选择性发明，研发出"metoo"或是"mebetter"新药;第3层为研制专利范围外化合物，研发出"metoo"新药;第4层为研制专利范围外化合物，研发出"mebetter"新药;第5层为自主发现全新结构，研发出"mefirst"或是"firstinclass"新药;第6层为自主发现全新结构、全新作用机理，研发出"firstinclass"新药。

　　总体来说，中国创制的新农药品种性价比有限，且多属于"metoo"研究，虽能获得专利，但专利权不够稳定，且与国外大公司的品种相比缺乏竞争力;而欧、美、日农药巨头在新药创新方面实力强大，技术水平高，近40年来他们大多研究第4-6层次化合物，因此他们发明的化合物结构新，效果好，性价比优势明显，具有市场垄断性。新农药创制有多种途径和方法，但要与时俱进，不断创新。中国新农药创制想要在原始结构上有所创新或在作用机制上有别于现有品种，就不能再采用以前仿制外国品种或者进行简单的生物等排替换等方法，必须要有新的创新策略。要确保创制的新产品具有稳定的知识产权和性价比优势，因为仅中国农药登记费就需要2000万元左右(国外登记要花费超亿元)，且耗时5-8年时间。

　　作者团队针对上述问题，经过20多年的探索、实践与研究创建了"中间体衍生化法"，不仅可以进行"mebette「"研究，也可以进行全新结构化合物的研究，更能大幅度地提高新农药创制的成功率。该创新方法与现有方法的不同之处在于：在农药分子设计之时，同时考虑开发。选用便宜易得、安全环保的原料(中间体)，设计现有专利保护范围之外的新农药分子，经过多轮的"设计-合成-测试-分析"研究，筛选出活性好、安全性及性价比高的候选新农药品种。

　　经团队多年的实践与应用，已从3万个化合物中筛选出10多个候选农药品种，其中3个已实现产业化，还有多个在登记或开发中，如性价比优势显著的除草剂SY-1604和杀菌剂SY-1602都有潜力成为销售额上亿美元的"重磅炸弹";其他单位如青岛清原化合物有限公司和山东省联合农药工业有限公司也使用该方法成功创制出环吡氟草酮和氟醚菌酰胺等数个新农药创制品种，甚至国外公司如日本曹达公司在研究新农药时也参考了中间体衍生化法的研究成果。说明"中间体衍生化法"具有普适性，可以大幅度提高新农药创制的成功率，缩短开发周期，降低研发成本。

　　1中国早期农药研发品种概述

　　中国农药工业起步和发展与新农药品种的创制和开发已有多篇综述，现仅将这一时期研发的部分农药品种进行简要概述。在老一辈化学家为农药工业发展奠定的基础上，中国农药品种研发在20世纪50年代后期进入了快速发展阶段。50年代末至60年代，南开大学元素有机化学研究所在杨石先校长领导下，启动了当时国家需求的农药品种研制计划，先后研制了"除草剂一号(CAS:2212-17-1)"、西北地区急需防治野燕麦的"燕麦敌二号(CAS:28217-97-2)"以及对水稻螟虫有良效的"螟铃畏(CAS:51230-15-0)"等，经中试后投产应用，为支援农业繁荣经济做出了重要贡献;中科院上海有机化学研究所梅斌夫先生根据大蒜素优异的生物活性，选用廉价、低毒的乙醇作为原料，研发了乙蒜素(抗菌剂401和402的有效成分)，于1964年正式投产;70年代初期，沈阳化工研究院张少铭先生率先研发出内吸性杀菌剂多菌灵，在防治小麦赤霉病等重大病害中发挥了重要的作用，现仍在大量使用。

　　上海农药研究所沈寅初先生研发的农用抗生素井冈霉素，直到现在也是防治水稻纹枯病的重要药剂;沈阳化工研究院研制了大豆、花生田除草剂杀草安(CAS:13508-73-1)和防治禾谷类黑穗病的禾穗胺(CAS:21452-18-6);上海农药所与中国农业科学院等单位研发的杀菌拌种剂拌种灵(CAS21452-14-2)可有效地防治棉苗根病;后续贵州省化工研究院研发的防治水稻螟虫的杀虫单和杀虫双;四川省化工研究院研发的叶枯唑(川化018);华中师范大学张景龄先生主持研发的有机磷类杀虫剂水胺硫磷(CAS:24353-61-5)和甲基异柳磷等等,都在农业生产中发挥了积极的作用。这里使用'研发"或者〃研制"而不用"创制"，主要是中国在当时还没有实施专利法，还有这一时期研制或研发的品种虽不断涌现，但受当时科研条件以及其他因素的制约，只有少部分化合物属于自主原创。尽管如此，这并不影响他们为农业生产做出的重大贡献，也为日后中国的新农药创制打下了坚实的基础。

　　1985年4月1日专利法实施后，南开大学与沈阳化工研究院率先申请了一批农药品种的制备方法专利。1992年专利法第一次修订，将化合物的保护纳入其中，并将保护期限延长至20年，增强了对创制新农药化学结构的保护，使农药创制逐步走上了正轨。1994年12月7日，南开大学李正名课题组申请了中国第1个创制除草剂化合物专利"新型磺酰脲类化合物除草剂";1995年8月28曰(优先权日)，沈阳化工研究院申请了中国第1个创制的含氟农药品种氟吗啉的专利"含氟二苯基丙烯酰胺类杀菌剂"。

　　近30年来，在国家相关部门的支持下，先后建成了以沈阳中化农药化工研发有限公司(原沈阳化工研究院农药所)与南开大学为基地的农药国家工程研究中心和以湖南化工研究院、浙江化工研究院、江苏省农药研究所以及上海市农药研究所为基地的农药国家南方创制中心;同时参与新农药创制研究的还有中科院上海有机化学研究所、华东理工大学、华中师范大学、贵州大学、中国农业大学、江苏扬农化工股份有限公司和青岛清原化合物有限公司等40余家单位和企业;加之国家科技支撑计划、自然科学基金(NSFC)、"863"及"973"计划等项目的支持，中国新农药的自主创制脚步明显加快，自主创制品种逐年递增。据不完全统计，截至2019年7月底，中国开发或自主创制并获得过登记的农药新品种有54个,获得正式登记的有37个(经过检索发现，获得中国登记的大部分植物源农药，其化学结构和生物活性都早有报道，所以本文只列举了部分研发的植物源农药品种，没有化学结构的如微生物菌或病毒、天敌农药等未统计在内)。严格意义上讲，获得过农药登记的部分化合物不属于创制品种，因为化合物的化学结构和生物活性早有报道。通常认为，化学结构和活性都是未知，或者化学结构已知但活性未知的才算创制品种。

　　其中获得正式登记的部分品种和未正式登记的部分品种，由于市场潜力小、药害或毒性或性价比低等因素而导致其并未被广泛应用，有些专利没有到期但因未缴年费而导致专利权终止，故现在市场上大面积推广应用的农药品种也就10多种。作者对54个农药品种按用途分为杀菌剂(含杀细菌剂和抗病毒剂)22个、杀虫剂(含杀螨剂)18个、除草剂10个、植物生长调节剂4个，并按专利申请时间先后排序，从化学结构(包括CAS号，他不仅仅代表一个确定的化合物，还与公开的时间有关，CAS号越小，其发现或公开时间越早)、性能、创制经纬、作用机理以及专利和登记情况进行介绍，以期为新农药创制工作者提供参考和思路，以利于未来更好地创新。

　　2杀菌剂创制

　　2.1金核霉素

　　金核霉素(开发代号SPRI-371)系由上海市农药研究所发现并开发的微生物源杀菌剂。该类化合物的酯化物由Arai等于1974年从链霉菌Streptomycessaganonensis培养基中提取，并发现其具有杀菌、除草活性，1981年日本三共株式会社发现其对黄瓜炭疽病具有较好的杀菌活性。上海市农药研究所于1981年6月从苏州东山地区采集的土壤中分离得到金色链霉菌苏州变种SP-371(Streptomycesaureusvar.suzhoueusis),经培养发酵首次确认并得到金核霉素，田间药效及安全性试验表明，金核霉素对由黄单胞杆菌Xanthomonas弓|起的细菌性病害如柑橘溃疡病、水稻白叶枯病、水稻条斑病等有很好的防效，对人畜与环境安全，但对水稻(在扬花期使用)等有药害，因此限制了其应用。

　　金核霉素专利：新抗生素金核霉素的制备方法，申请曰期：1987-03-18,专利号:ZL87100250.7,专利权人:上海市农药研究所，1997因为未缴年费专利权终止。上海农乐生物制品股份有限公司曾获得过94%金核霉素原药(LS20021932)和30%金核霉素可湿性粉剂(防治柑橘溃疡病，LS20031504)的临时登记，现均已过期。

　　2.2宁南霉素

　　宁南霉素是中国科学院成都生物研究所经历多年国家科技攻关，于1993年发现的胞嘧陡核苷肽型抗生素类杀菌剂。国外于1962年报道了其同分异构体gougerotin,对其化学结构和性质进行了深入的研究，1973年曰本公开了gougerotin的组合物及抗白粉病的专利。中国科学院成都生物硏究所于1993年从四川省宁南县土壤中分离得到诺尔斯链霉菌西昌变种(Streptomycesnourseivar.xichangensis),经发酵培养获得了宁南霉素。其对革兰氏阴性和阳性细菌具有抑制作用，对多种真菌性病害、细菌性病害及病毒病均有效，尤其对水稻白叶枯病，小麦、黄瓜等白粉病的病原菌有良好的防治效果，该药还可诱导植物产生病程相关(PR)蛋白，破坏病毒粒体结构，从而达到防治作物病毒病的效果。专利名称：一种抗生素新农药一宁南霉素，申请曰期：1993-04-23,专利号：ZL93104287.9,专利权人(专利权转让)：黑龙江强尔生化技术开发有限公司，2013年专利权有效期届满失效。

　　2009年，德强生物股份有限公司取得了40%宁南霉素母药(PD20097120)、2°/〇宁南霉素水剂(PD20097121)、8%宁南霉素水剂(PD20097122)以及其他剂型与混剂的正式登记。四川金珠生态农业科技有限公司也于2018年获得了40%宁南霉素母药(PD20180387)、296、4%、8%宁南霉素水剂(PD20180828、PD20180623、PD20180223)的正式登记。

　　2.3氟吗啉(flumorph)氟吗啉(试验代号SYP-L190)是由沈阳化工研究院于1994年创制开发的中国第1个杀菌剂，第1个获得美国、欧洲发明专利的、第1个获得ISO通用名称的、第1个在国外登记销售的创新农药品种。啉(dimethomorph)的基础上，弓|入氟原子而得到的含氟杀菌剂。主要用于防治卵菌纲病原菌引起的黄瓜、葡萄、辣椒、番茄等蔬菜的霜霉病和晚疫病，尤其用于防治抗性病害，推荐剂量下对作物安全、无药害。氟吗啉不仅具有很好的保护作用即预防作用，而且有很好的治疗作用，治疗作用明显优于烯酰吗啉。其作用机理是通过抑制卵菌细胞壁的形成而起作用，因氟原子特有的性能如模拟效应、阻碍效应、渗透效应，致使氟吗啉的杀菌效果倍增。

　　专利名称：含氟二苯基丙烯酰胺类杀菌剂，优先权日期：1995-08-28,专利号：ZL96115551.5,专利权人：化学工业部沈阳化工研究院;欧洲专利申请曰期：1997-02-21,授权公告号：EP860438;美国专利申请曰期：19980209,授权公告号：US6020332,同时还申请了德国DE69718288和西班牙ES2189918等国专利，专利权人：化学工业部沈阳化工研究院。目前，氟吗啉及其混剂产品有4家公司10余个登记产品在销售。最早于1999年沈阳科创化学品有限公司获得90%氟吗啉原药临时登记(LS992117),后期又取得了95%氟吗啉原药(PD20060039)及20°/。氟吗啉可湿性粉剂(PD20095953)、30%氟吗啉悬浮剂(PD20173229)、60°/。氟吗啉水分散粒剂(PD20161545)以及其混剂的正式登记;还有其他3家企业也获得氟吗啉相关混剂的正式登记，产生了很好的经济、社会和生态效益。

　　农艺师论文投稿刊物：农药市场信息杂志是由中国农药工业协会主办的一份农药、农资和化工市场专业信息类刊物，她以庞大的信息网络和先进的传递手段，灵敏、迅速、准确地传递农药、化肥、农膜、药械及相关化工原料市场之信息。