失眠患者临床异质性的研究现状

　　　【摘要】无论是荟萃分析还是系统性回顾研究，失眠少有特征性一致的报告，包括认知、情绪、特质、生活事件及家族史等。失眠患者的异质性较为突出，这也是失眠存在很多亚型的原因，每一种失眠亚型都有特定的多变量特征。因此，笔者从人口统计学、心理和身体健康、童年创伤、生活事件、疲劳嗜睡、过度觉醒、其他睡眠障碍、睡眠史、焦虑抑郁、情绪特征、生活质量、个性、幸福感、自我意识、错误观念、自我情感管理、夜间活动、觉醒状态、食物摄取、温度知觉、享乐性评价等方面寻找失眠患者与正常睡眠者的不同。对失眠异质性的分析可以帮助人们在大样本失眠人群中找到符合自身的特征，同时，可以帮助医护人员对失眠人群更好的分类管理，促进对失眠亚型的发现，提高失眠患者的睡眠质量，为失眠患者制定个体化治疗方案提供理论依据。

　　【关键词】入睡和睡眠障碍;亚型;特质;过度觉醒

　　失眠是最常见的一种睡眠障碍，根据美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)，失眠的定义为入睡困难、睡眠维持困难或/和早醒，每周至少3个晚上，持续3个月，并伴有日间功能受损，排除其他精神疾病[1]。失眠的人口学特征显示出一种适度的遗传性，在基因或脑成像研究中，应该有可能找到易损性的标记，这样的生物标志物可以为这种疾病的机制和途径提供线索，从而为开发比目前可用的更合理和更有效的治疗提供必要的基础[2]。

　　非常不幸的是，在多个小组的多项研究中，要找到一致性生物标志物是非常困难的。失眠亚型的存在也逐渐得到研究的证实，并且一些不良的健康后果可能是特定的慢性失眠症亚型引起的[3]。然而，当睡眠特征与非睡眠特征相辅相成时，是否会出现更清晰的失眠亚型还有待进一步研究。不同的失眠亚型可能有相同的失眠主诉，但在非睡眠特征上有所不同。最近的脑结构成像发现，患者的失眠严重程度与大脑不同区域的个体差异有关[4]，即失眠存在异质性。

　　由于失眠的异质性，找到一致的生物标志变得更加困难，每一种失眠都有其特有的多变量特征，如性格特征、认知[5]、情绪[6]、家族史[7]、多导睡眠脑电图[8]、睡眠微观结构[9]、脑成像[10]和遗传特质[11]等。笔者将从失眠患者的生活史、认知等多个特征域来讨论失眠的异质性，以期达到临床个体化评估并制定个体化的治疗原则。

　　一、失眠患者生活史的异质性

　　生活史包括人口统计学特征，心理和身体健康状况，创伤和生活事件等。荟萃分析的结果提示，女性是失眠的危险因素，男女患病风险比约为1.41[12]，而且这种风险似乎与年龄无关。一项长达20年的纵向研究表明，较低社会经济地位的人群患慢性失眠症更为普遍[13]。童年时期的不幸也会增加成年后的睡眠问题，无论是身体、情感还是性虐待都与病理性睡眠相关[14]。

　　与失眠相关的生活事件常见于家庭、学校和身体健康等方面，研究表明，约有65%的这类突发事件具有明显的负面效应。类似于抑郁的焦虑-压力理论，一个人在压力事件后对失眠的敏感性可能取决于他们的基因构成[15]。考虑到童年的不幸、生活事件、心理和生理健康与失眠的关系，以及人群中这些因素产生的巨大差异，在对失眠亚型的多变量描述时需要对患者的人口统计学特征进行系统的评估。

　　二、失眠患者临床相关的主诉异质性

　　在关注失眠亚型时，主要以非睡眠特征作为失眠亚类的识别因素，但是，睡眠特征仍然很重要。睡眠的有关主诉包括睡眠总时间、睡眠维持性、睡眠质量和主观感受等。在以往的失眠分型中，曾经试图根据入睡潜伏期、睡眠维持时间、是否早醒和主观的睡眠质量等症状来划分失眠的亚型。这些睡眠特征在失眠亚型分类中可能没有足够的鉴别能力，但是在评估睡眠质量和失眠的严重程度上仍然发挥着巨大作用[16]。

　　三、失眠患者心理、生理性过度觉醒的异质性

　　慢性失眠症患者的日间功能状态与正常睡眠者很大不同就是表现为疲劳，有些人可从小睡中恢复，有些不能恢复，而且疲劳可进一步分为不同的维度，并与失眠严重程度相关[17]。在这些失眠人群中，普遍的关键特征是高觉醒状态，如体温升高、静息代谢率升高、皮质类固醇分泌和交感神经紧张等。令人感兴趣的是，过度觉醒似乎是易受失眠困扰人群的一种前兆特征，而不是失眠的后果[18]。

　　有研究表明，过度觉醒涉及到大脑参与快乐评价与抑制回路的结构和功能出现偏差，导致大脑的两个主要监测功能和行动能力不足。脑功能成像的研究表明，失眠患者的多个脑区功能同步增强，双侧丘脑、梭状回、扣带回、顶叶下回和中央后回参与过度觉醒反应[19]。

　　四、不同睡眠障碍失眠患者临床表现的异质性

　　在对失眠亚型进行多变量鉴别时，也需要考虑其他的睡眠障碍，诸如不安腿综合征、周期性腿动、睡眠呼吸暂停低通气综合征、发作性睡病、昼夜节律紊乱、快速眼动期睡眠行为障碍等，这些睡眠障碍也是导致患者失眠主诉的主要因素[20]。

　　五、失眠患者生物节律的异质性

　　失眠的诊断在很大程度上依赖于患者主观报告的症状，这些症状可能与其他疾病雷同或者无明显区分，例如，临床上很容易将睡眠时相延迟的患者误诊为失眠[21]。睡眠问题也可能是因为患者的睡眠时相延迟和社会期望的定时睡眠不匹配造成的，患者不能及时入睡或者过早醒来，可能是睡眠的时相延迟或者提前，而并非真正的失眠，尤其是存在飞行时差和倒夜班时更容易发生。

　　六、失眠患者情绪障碍的异质性

　　焦虑和抑郁与失眠密切相关，在诊断为重度抑郁的患者中[22]，症状通常表现为失眠或者睡眠过度。在病例对照研究中，原发性失眠患者的焦虑和抑郁症状较对照组显著增高，因此，只有在招募阶段就放弃有焦虑和抑郁症状志愿者的少数研究，才能完成病例和对照相匹配研究[23]。失眠与情绪之间不仅是平行的，而且随着时间的推移相互影响，失眠可以增加患抑郁的风险，而抑郁症状也预示着以后会有更多的失眠问题。同样，失眠与焦虑也有着类似的关系。

　　慢性失眠与抑郁可以共病，但是也可以独立存在、相互影响。Johnson[24]和他的团队在针对青少年的研究中表明，失眠往往先于抑郁出现，而后出现焦虑等症状。一项针对老年人的研究提示，入睡潜伏期延长的失眠可以预测3年后的抑郁倾向[25]。

　　七、失眠患者的幸福感受、个性品格的异质性

　　失眠的存在和严重程度不仅会影响焦虑和抑郁等消极情绪，而且还会以消极的方式影响快乐、幸福感和满足感等积极情绪[25-26]。需要强调的是，生活质量、生活满意度和幸福感并不是抑郁症状的对立面，在失眠亚型的评估中需要单独评估。在对失眠患者性格特征的问卷研究中发现，失眠患者在伤害回避、自我超越和神经过敏等内在特征上得分较高，而在自我定向、创新追求和奖赏依赖等维度得分较低[27-28]。究竟是特定的人格特征更容易导致失眠，还是反过来失眠会影响人格问卷的回答方式，目前还没有定论。鉴于人格特征与大脑结构和大脑功能个体差异之间的联系，特定的人格特征更容易导致失眠可能更有研究价值，例如，睡眠的脆弱性和失眠的内向性都与眶额叶皮质区低密度灰质有关[29]。

　　有意思的是，不同的失眠类型与性格特征相背离的程度是不同的。“个性”和“气质”两个词汇经常互换使用，然而，“气质”可能比性格更具有体质、遗传和生物学基础，其通过后天的环境影响和成长的改变而形成“个性”，因此，在研究失眠亚型时常需要单独考虑[30]。个体差异的另一个重要方面，是人们对环境压力的反应，这一点在传统的人格评估量表中可能无法完全体现出来。

　　对环境压力的自我调节能力决定了对幸福和健康的影响程度，不同的失眠亚型应对从疲劳到种种生活事件压力的方式各不相同[31]。完美主义是另一个需要评估的重要人格特征，因为其经常与失眠联系在一起。有研究表明，与失眠相关的完美主义是指社会人认为的完美主义者[32]。一项纵向研究显示，完美主义对失眠的发展有预测价值，并且指出这种作用可能通过抑郁情感介导，强调失眠的发生机制可能是多变量的综合作用[33]。

　　八、失眠患者认知行为的异质性

　　长期以来，反复思考的倾向，尤其是忧虑和沉思，在包括失眠在内的几种精神障碍的发病机制中非常重要。10年来，这些认知过程在失眠的临床症状中被越来越多地观察到[34]。临床上，患者对失眠的主诉主要集中在入睡困难、睡眠维持困难和早醒，与之相对应的典型特征就是患者过度的、无法控制的消极倾向的认知活动。

　　自我意识的担忧与睡眠紊乱密切相关[35]。然而，在失眠的过度觉醒模型中，思维不仅局限于消极内容，还包括一般性的侵入思维，因此，在失眠的研究中，对沉思的定义包括更广泛的定义[36]。尽管人们通常认为，失眠患者对自己的睡眠障碍过于敏感，但这究竟是失眠患者特有的，还是失眠在总体上增强了患者的自我意识，还没有定论。

　　甚至可以认为，究竟在多大程度上增强的自我意识是感官处理能力增强的结果，而不是专门针对内向的注意力[23]。与睡眠剥夺的良好睡眠者相比，失眠患者的感觉处理能力可能有所增强，而不是减弱[37]。因此，在失眠亚型的研究中，最好包括综合评估总体感觉敏感度、总体内定向注意力，尤其是在床时间的内定向力。

　　九、失眠患者对睡眠的错误观念和应对态度的异质性

　　错误的信念和期望、忧虑和注意力偏差等与失眠相关的认知，被认为是失眠存在并恶化的持续性因素[38]。人们对睡眠的信念和态度在特定的失眠群体、失眠类型、临床表现、甚至对治疗的反应等方面都存在差异。一项基于睡眠错误信念和态度的问卷区分失眠亚型的研究表明，不同的失眠亚型在失眠严重程度、药物使用、共病性焦虑和抑郁、日间思睡等方面存在差异，对认知行为治疗的反应也存在差异，错误信念得分总体水平较高的患者对认知行为治疗的反应较好[39]。

　　十、失眠患者对自我意识的情绪调节和应对方式的异质性

　　失眠的特点是情绪反应不正常，这可能与失眠和抑郁之间的关系有关。虽然在实验研究中通常只涉及基本情绪，但是自我意识的情绪，包括骄傲、内疚、尴尬、羞耻等，在心理和精神实践中是最相关的，事实上，失眠的严重程度与人们在入睡前自我意识的程度有关[40]。消极的自我意识情绪会对心理健康产生严重影响，并干扰治疗进展。有研究表明，失眠症患者在夜间解决由自我意识情绪引起的痛苦时，特别容易受到损害，而在白天解决这种痛苦时，与对照组相比并没有区别[41]。

　　特定的夜间睡眠不足意味着某种非适应性睡眠，睡眠不足可能由不安宁的快速眼动期睡眠(伴有密集的觉醒和眼球运动)引起，强烈地促进了慢性过度觉醒的发展，而这可能是失眠最有力的特征。因此，对于失眠亚型的研究，包括情绪调节和应对方式的评估，不应局限于基本情绪，而是包括临床相关的自我意识情绪。

　　十一、失眠患者清醒静息时心理状态的异质性除了夜间的心理活动，日间清醒时的心理状态在不同睡眠亚型之间可能存在差异。在健康志愿者和包括失眠在内的众多患者群体中，一项功能核磁共振成像(fMRI)研究显示了量化大脑静息状态功能连接的价值，即新出现的功能连接模式与磁共振评估后立即报告的心理内容有关[42]。阿姆斯特丹静息状态问卷能够可靠地量化心理内容的几个因素，包括思维的不连续性、心理理论、自我意识、筛选、睡意、舒适度和躯体唤醒[43]。

　　这些因素中，某些与失眠严重程度有关[44]，也与人格特征有关。因此，在对失眠亚型的研究中，评估清醒静息状态的心理活动似乎是有价值的。十二、失眠患者生活方式的异质性习惯性的体育活动与睡眠参数之间有稳定的联系，一晚糟糕的睡眠可能会妨碍第2天的锻炼，但是1次锻炼对第2天睡眠的急性影响却是有限的。在连续4个月的时间里，每周锻炼3次可以提高睡眠的连续性和持续时间，对睡眠潜伏期的影响有限[45]。

　　一项为期6个月的研究表明，每周进行150min以上中高强度的体育活动可显著减轻失眠的严重程度[46]。另一项为期3年的以老年人群为基础的问卷调查显示，每周进行5d或以上的体育锻炼可以减少失眠的流行和发病率[47]。有趣的是，人们缺乏足够体育锻炼的程度可能取决于失眠的诊断类型，那些生理、心理性失眠患者明显缺少体力活动。

　　在一般人群中，睡眠质量、睡眠持续性和睡眠时间与营养摄入呈双向关系。一方面，事物的选择可影响睡眠，如饮食导致的体重减轻可改善睡眠;另一方面，睡眠不足或者糟糕的睡眠可能会影响食物的摄入。睡眠不足可以通过多种途径增加热量摄入，包括更多的进食时间、心理压力、更高的食物奖励敏感性、不受抑制的进食、需要更多的能量来维持长时间的清醒状态以及食欲激素的变化等[48]。关于进食与失眠症的关系，目前还知之甚少，失眠症患者倾向于低热量摄入，而睡眠剥夺的良好睡眠者则倾向增加热量的摄入。过低或者过量碳水化合物和蛋白质的摄入可能与睡眠启动困难和睡眠维持困难有关[49]。

　　十三、失眠患者睡眠过程中体温变化的异质性

　　体温的变化与睡眠参数密切相关，睡眠起始通常发生在核心体温节律的下降部分，当清晨温度开始再次升高时，清醒系统被激活，睡眠结束。事实上，时相延迟的温度节律可能与睡眠起始困难有关，时相提前的温度节律可能与清晨早醒的失眠有关，但是，睡眠维持困难并不与温度节律有关，而与夜间核心体温偏高有关[50]。睡眠不仅受到核心体温的影响，同时也受皮肤温度的影响，在极热或极冷的环境中易受到干扰，对皮肤温度在热中性区的波动敏感[51]。

　　最近的一项研究表明，失眠症患者在主观感受体温、自主体温调节等方面存在差异，失眠症患者在温度偏离热中性区时更容易感到疲劳，尤其在躯体内部更容易感到寒冷，对自主神经和行为的热调节反应更强烈[52]。失眠亚类的异质性在不同研究之间存在差异，且不可重复，每个亚类都有其相对稳定的特征性多元变量。之前未被识别的失眠亚类在个体研究中会有差异，而且重要的睡眠亚类依赖特征的效应大小会被稀释，因此在个体研究中得到一致报告的可能性较小，更何况荟萃分析。

　　目前，美国精神病学协会的DSM-5和国际睡眠障碍分类(ICSD-3)逐步放弃对慢性失眠症的亚类分型[55-56]，但是，失眠的特征并不局限睡眠症状，至少某些失眠亚型可能不同于没有失眠主诉的人群，包括人口统计学特征、身心健康、童年经历、生活事件、疲劳感、嗜睡感、过度觉醒状态、其他睡眠障碍、睡眠历史、时相类型、焦虑、抑郁、情绪状态、生活质量、个性特征、自我意识、自我意识地调节、不适当的信念、夜间及日间的心理状态、饮食、享乐性评价等。

　　同时，对失眠发生的机制研究，目前提出了不同的环路机制，考虑可能与患者临床表现的异质性相关。现代医学的临床实践，临床医生更多地关注患者疾病诊断的维度，但对患者的评估方法一直没有可操作的标准或手段[57]。对失眠异质性的研究，可以更好地区分失眠人群，根据失眠亚类的分型来制定个体化的治疗方案，从而有效地缓解失眠患者的睡眠障碍，提高患者的生活质量，减少社会及家庭的医疗支出。

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