现代肿瘤医学运用肿瘤标志物

　　现代肿瘤医学运用肿瘤标志物 推荐站内肿瘤类特色刊物：《现代肿瘤医学》编辑部投稿 是国家科技部、新闻出版署批准国内外公开发行的国家级肿瘤专业学术期刊，中国抗癌协会系列期刊。主要介绍当前肿瘤学领域的最新成果及国内外肿瘤诊疗技术的新进展，新动向。

　　关键词:现代肿瘤医学,肿瘤标志物

　　肿瘤是当今世界的头号杀手，严重威胁人类健康。和其他疾病比较，肿瘤有两个明显的临床特征：一是早、中期肿瘤无症状;二是肿瘤的转移性。在诊治肿瘤的各种方法和手段中，肿瘤标志物虽然历史悠久，只是二十、三十年才被学术界所关注。肿瘤标志物是随着肿瘤的基础理论的发展、新检测手段和技术诞生而大量涌现，是随着临床对早期发现、早期诊断的重视而被重新认识。迄今为止，对肿瘤标志物的具体应用范围仍有争议，其应用也有待统一和规范，但肿瘤标志物在肿瘤诊治中的重要作用已被学术界所公认，新的肿瘤标志物正在不断研制开发，成为现代肿瘤学中发展最快的一个重要的分支。

　　大量研究资料报道：肿瘤标志物与肿瘤之间存在着某种联系，这种联系可以在肿瘤的防治中起到一定的作用。长期以来肿瘤标志物成为了肿瘤研究中的起点，随着对肿瘤深入的研究，肿瘤标志物种类越来越多;目前人类发现的有一定临床价值的肿瘤标志物已达100多种，但结过10多年的临床实践发现，实际上肿瘤与其标志物的关系错综复杂。现有的许多研究中的实验设计以及对其结果的分析存在着一些问题，得出结论也缺乏直接发或确凿的证据，甚至出现偏差，以致于影响临床应用。所以，有必要对此进行总结和探讨，以期有效发挥肿瘤标志物的临床应用价值。

　　1　目前对肿瘤标志物的认识

　　肿瘤标志物(tumor markers)是1978年召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，次年在第七届肿瘤发生生物学和医学会议上作为一专用术语被大家公认。肿瘤标志物是指特征性存在于肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标志肿瘤的存在。绝大部分的体液中的肿瘤标志物既存在肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤病人中，只是肿瘤病人的标志物浓度高于非肿瘤病人。

　　2　理想的肿瘤标志物

　　从肿瘤标志物的意义考虑，人们目前设想的亦是大家目前比较认可的理想肿瘤标志物应具有以下特性：①灵敏度高，能早期发现和早期诊断肿瘤;②特异性好，仅肿瘤患者阳性，能对良恶性肿瘤进行鉴别诊断;③能对肿瘤进行定位，具有器官特异性;④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关;⑤能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发;⑥能预测肿瘤的预后;⑦检测方法简便、经济。

　　3　肿瘤标志物研究中存在的问题

　　肿瘤标志物的研究大多集中在针对肿瘤标志物的特性方面的研究，我们审视一下目前肿瘤标志物的研究会发现一些问题，得出的结论也缺乏直接或确凿的证据，甚至出现偏差的结论。以目前研究最多的肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)为例，其是胎儿期分别由肝脏和卵黄囊合成，可分为肝型和卵黄囊型，它们含碳水化合物的比例不同。AFP是胎儿循环听主要蛋白。在胎儿诞生后18个月，清蛋白合成逐渐增加，AFP浓度随之下降，健康成人血清中AFP低于10/L，妇女妊娠6个月后AFP可达500/L。1967年开始用于诊断原发性肝癌，目前它仍是公认的早期诊断和筛查原发性肝癌的指标。但是，据上海东方肝胆外科医院统计[，在1998年10月至2001年10月期间，经病理证实的1013例肝癌患者中，阳性率仅68.8%(AFP>20/L为阳性)。而在一些肝炎和肝硬化患者中AFP也升高(在300 /L以内)，还有31.2%的患者病理证实也是肝癌却与AFP无缘。按照人们目前较共同的认识，肿瘤标志物是反映肿瘤存在和生长的一类物质，那么有肿瘤亦必然有肿瘤标志物的存在，并随肿瘤的演进而变化，而目前研究得出的结论却不能充分证明肿瘤必然导致肿瘤标志物的出现;再从肿瘤标志物的来源及其在整个人群中的研究结果来看，仍以AFP为例，甲胎蛋白的升高可见于肝脏的其他疾病，(比如肝炎、肝硬化，甚至出现于孕血清与脐血中)其升高并不能完全标志着肝癌的出现，实验室结果不能充分证明AFP升高能够提示肝癌的存在。由此，肿瘤标志物升高不能很好地标志肿瘤的存在，当然肿瘤标志物的研究不仅限于此，还有以下一些问题值得我们思考。

　　3.1肿瘤早期诊断与肿瘤标志物 根据肿瘤标志物的特性，它应当能够早期诊断肿瘤且与肿瘤的分期有一定的联系，但实际研究中我们会遇到以下问题。

　　3.1.1肿瘤生长的特殊性 肿瘤是单克隆的产物，由单一肿瘤细胞分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果，大部分肿瘤细胞倍增时间约40—140天，平均60天。从单一肿瘤细胞分化到直径1cm(10细胞)的实体瘤约第8年—18年。那么，什么是肿瘤早期?何时为肿瘤的早期诊断?均无确切的答案。因此，肿瘤标志物与肿瘤早期的相关性如何确定，还有大量的问题要研究解决。

　　3.1.2除甲胎蛋白之外的各种标志物都因组织解剖的关系，在肿瘤未突破基底膜侵犯黏膜下层之前，其抗原不能入血，所以在血液中I期的早期肿瘤很难发现，能检测出的都是II期以上。

　　3.1.3肿瘤标志物研究中[7]，关于肿瘤标志物早期诊断肿瘤有阳性率的报道差异很大，究期原因主要有：①实验设计缺陷，大部分报道病例选择不当，如肿瘤组病例多为中晚期患者，早期病例寥寥无几;②很少用ROC曲线确定肿瘤标志物的判断值;③健康对照组，特别是非肿瘤患者组很少有其他疾病的假阳性率;④我国未建立人群的肿瘤标志物参考值;⑤肿瘤研究 多为横断面研究，缺少队伍研究和前瞻性研究。因此，研究方法的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值的结论难充分说明问题，其结果也就不能充分证明肿瘤标志物能够早期诊断肿瘤，也即不能成为证据。

　　3.2肿瘤的大小、分期与肿瘤标志物 按照定义来看，肿瘤从小到大的过程应是肿瘤自然演进的过程，也是肿瘤自身体积变大的过程，作为肿瘤标志物来讲，肿瘤大小、分期与肿瘤标志物呈现相关，但是目前此类研究尚存在以下问题未能解决;①在目前研究条件下健康对照组及肿瘤标志物浓度变化在而非肿瘤患者选择较困难;②肿瘤大小的选择来自于单个样本还是群体的标准尚未建立，仅凭肿瘤组患者肿瘤标志物浓度变化判断肿瘤的大小和分期的意义不能确定;③即使肿瘤大小选择来自于单个样本，肿瘤大小的判断也是一个不易解决的问题。不同类型的肿瘤，其肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的能力有差别，同一类型的肿瘤，在不同演变阶段，其合成和分泌能力也不尽相同;再加上外界因素和内在因素对肿瘤细胞的损伤，使其变得更为复杂。实验设计也无法躲避这些问题，目前文献也较少涉及肿瘤大小、分期与肿瘤标志物之间的研究，尚无证据证明其必然联系。因此，不能单纯地根据肿瘤标志物浓度的高低来判断肿瘤的大小和分期。

　　3.3肿瘤监测与肿瘤标志物 肿瘤标志物的主要临床应用价值之一是判断肿瘤治疗效果和复发检测。临床应可通过对肿瘤患者治疗前后及随访中肿瘤标志物浓度变化的监测，了解肿瘤治疗是否有效，并判断其预后，为进一步治疗提供参考依据。治疗中或治疗后肿瘤标志物浓度变化有3种基本类型：①浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解;②浓度明显下降但仍继续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和/或肿瘤转移;③浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加，提示复发或转移。应注意，如化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志物浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤细胞坏死所致;另外，肿瘤标志物下降的速度还取决于半衰期，不同的肿瘤标志物其半衰期不同，其中CA15—3半衰期最长8—15天;肿瘤标志物从高浓度降至正常，大约需要5—7个半衰期。因此在分析结果时，应区别对待不同的肿瘤标志物。为确定何种肿瘤标志物更适宜监测疗效，最好在手术前检测一组肿瘤标志物，然后选择升高的肿瘤标志物作为监测指标。但是，即使某些肿瘤标志物在手术前浓度并不增加，也可能作为预示复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合肿瘤标志物来进行监测，如AFP和HCG监测睾丸癌。

　　3.4肿瘤标志物器官定位价值的研究 针对100多种肿瘤标志物的研究来看绝大多数肿瘤标志物的器官特异性不强，如前列腺特异性抗原、甲胎蛋白和癌胚抗原等从其来源与适应征来看对器官定位虽有一定价值，但也不能对肿瘤绝对定位。据此，绝大多数肿瘤标志物都有两种及以上适应征，因此肿瘤标志物的升高成为肿瘤标志物的器官定位价值也值得重新审视。

　　3.5肿瘤标志物研究中的干扰因素

　　3.5.1目前研究中引起肿瘤标志物假阳性的因素

　　①某些良性疾病，如炎性反应性疾病会使一些肿瘤标志物表达增加;②肝脏良性疾病时的AFP、CA19—9、CEA和肿瘤多肽抗原及肾功能衰竭时的CA15—3、CA19—9、CEA和PSA水平均会升高;③一些生理变化，如妊娠时的AFP、CA125、HCG和月经时的CA125也会升高;④在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某种肿瘤标志物产生增加，从而影响肿瘤标志物的测定;⑤某些治疗药物的影响;⑥标本采集或处理不当，如溶血、黄疸等。

　　3.5.2引起肿瘤标志物假阴性的因素①产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少;②细胞表面被封闭;③机体体液中一些抗体与肿瘤标志物(肿瘤抗原)形成免疫复合物;④肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血。

　　从目前研究来看，肿瘤标志物的研究设计过程中假阳性及假阴性因素并未被严格排除，不能完全反映肿瘤标志物诊断癌的敏感性和特异性，计算敏感性和特异性不仅要知道真正的阳性病例，还要知道真正的假阴性，而后者的计算必须有肿瘤检查阴性者的组织切片的结果，这显然很难做到。因此，有关肿瘤标志物研究、运用方法还需要进一步改进，在此之前得出的结论也就极易出现偏差。

　　3.6肿瘤标志物的联合检测 按照目前研究同一种肿瘤或不同类型的肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物异常;同一种肿瘤标志物可在不同的肿瘤中出现。人们通常为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值和确定何种肿瘤标志物可作为治疗后的随访监测指标而进行联合检测。在一个肿瘤中，存在着不同特性的细胞，在生长速率、表面受体、免疫特性、浸润性、转移性、对细胞毒性药物反应等多方面均可能不同。蛋白芯片的试制成功，为多标志联合检测提供了理想的工具，节约了人力，可能提高检出率。但多标志联合检测，势必会增加患者的经济负担，且单个或/和少数几个轻度增高并没有太大的临床意义(对于初诊病人)，只会加重病人的心理负担，因此广泛推广应用仍然困难重重。医生应合理有效应用。

　　4　结论

　　综上所述，肿瘤及肿瘤标志物的研究尚存在从实验设计到临应床意义以及经济学价值方面的诸多问题，且从目前的研究来看我们并没有从实验研究所得的结论中掌握直接确凿的证据，来证明肿瘤标志物和肿瘤的相关性，及其相关程序能否应用于临床。在这种情况下做了大量关于肿瘤和肿瘤标志物之间关系的研究，得出的结论反过来亦不能充分证明其之间的关系。因此，肿瘤标志物的研究亦有可能从一开始就是人数为了攻克肿瘤这一难题而进行的不懈努力，他们之间的相关性还有待于进一步研究。目前的肿瘤标志物研究已经遇到了临床应用的瓶颈，也许我们真正需要的仍是从基础做起，牢牢把握住敏感性及特异性，进行大量的基础研究找到真正理想的肿瘤标志物。